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与注射肽类药物不同，小分子药物可以开发成片剂，并具有更好的药物特性，因此，小分子激动剂药物研发在近年来受到科学家的广泛追捧。然而，针对B类GPCRs的小分子激动剂药物临床应用却一直没有突破。

近日，中国科学院上海药物研究所徐华强/赵丽华研究团队在Nature杂志以“快速通道”的方式发表了最新研究成果“Conserved class B GPCR activation by a biased intracellular agonist”，在B类GPCRs小分子激动剂激活作用机制方面取得突破性进展。

G-蛋白偶联受体（G protein-coupled receptor，GPCR）是细胞表面受体家族中最大的一类，调控着人体各种生命活动且与疾病密切相关，有超过30%的药物作用于GPCR。而B类GPCRs是一类重要的多肽激素受体，包括15个激素受体，它们主要通过调节多肽类激素的信号传导来调控多种生理功能。因此，B类GPCRs成为治疗肥胖、糖尿病和骨质疏松、抑郁、心血管疾病、癌症等多种疾病的重要药物靶点。

团队发现了B类GPCRs的新型小分子激动剂结合口袋，由于该结合口袋在B类GPCRs中具有较高的保守性，并且能够激活多种受体，这为研发针对该口袋的小分子激动剂提供了新的可能性。因此，该药物口袋的发现为治疗糖尿病、肥胖、骨质疏松和其他涉及B类GPCRs的疾病药物研发提供了新的方向和途径，为开发更具选择性和有效性的药物打开了新的视野。这种药物口袋的发现可以为未来的新药研发提供重要的基础和潜在机会。

据介绍，通过冷冻电镜技术，研究团队获得了B类GPCRs中最重要的成员之一PTH1R与小分子激动剂PCO371的高分辨率结构，通过结构分析和功能实验发现B类GPCRs存在类似PCO371结合的保守的小分子结合口袋，揭示了PCO371的新型结合模式，同时发现PCO37具有G蛋白信号通路偏向性激活作用，为B类GPCR的小分子药物设计和开发提供了新的见解和新的途径，通过针对这个保守的口袋进行药物研发，有可能开发比当前治疗方法更具选择性且副作用更少的药物。该研究发现的新型小分子激动剂结合口袋，揭示了B类GPCRs激活的独特机制，为创新疗法铺平了道路，该工作展示了对B类GPCRs的开创性研究及其作为药物靶点的巨大潜力。

具体地说，PCO371结合在PTH1R与Gs蛋白的胞内界面上，与以前报道的所有GPCR中配体的结合位点完全不同。这种新型的结合模式使得PCO371能够激活受体与多肽PTH结合的PTH1R呈现出不同的构象，从而实现对G蛋白和阻遏蛋白arrestin两种信号通路的偏向性调控。PCO371作为偏向激动剂，优先通过G蛋白触发信号传递，而非通过阻遏蛋白arrestin。这种偏向性激动剂有助于减少阻遏蛋白arrestin信号通路引起的副作用，提高药物的安全性和有效性。

该研究由上海药物所徐华强研究员和赵丽华研究员领导的B类GPCRs研究小组成员通力合作完成。上海药物所赵丽华研究员、博士研究生何倩以及高峰电镜中心执行主任袁青宁为该论文的共同第一作者。上海药物所徐华强研究员、赵丽华研究员为论文的共同通讯作者。

据悉，在过去十多年里，中国科学院上海药物研究所徐华强/赵丽华研究团队系统地开展B类GPCRs的结构解析和分子机制研究。本研究冷冻电镜数据在上海药物所高峰电镜中心收集，该项研究工作得到了国家自然科学基金委员会、国家重点研发计划、上海市科学技术委员会、中国科学院青年创新促进会、中科院战略性先导科技专项(B类)和原创新药研究重点实验室等项目资助。

来源：浦东发布

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